Piszok a kémcsőben – a 120 éves Richter legnagyobb sikerének elképesztő története
Szenvedélybetegek számára kerestek gyógymódot. Aztán kiderült, hogy a molekula furcsán hat az állatkísérletek során. Változtattak rajta. Az egyik molekula előállításánál akkor meg szennyeződés keletkezett. Mindig ugyanaz a szennyeződés. Végül ezt tovább alakítva jutottak el a cariprazine-hoz. A siker olyan hihetetlen volt, hogy a kis „piszok” jelentőségét megértő Csongor Éva maga sem akarta elhinni. A szabadalom 2020-ban már közel 200 millió dollár hasznot termelt a Richternek. Amely most, decemberben ünnepli alapításának 120. évfordulóját. Nem, ez itt nem pr-cikk, nem fizetett tartalom. Hanem egy cseppet sem érdektelen fejezet hazánk egyik legfontosabb cégének történetéből. (Ilyen előnyökkel is jár, hogy kiemelkedő egészségügyi újságíró dolgozik a Válasz Online-nál.)
Minél előbb álljanak elő egy hatékony, várhatóan biztonságos és szabadalmaztatható molekulával, amely alkalmas a skizofrénia kezelésére – 2002-ben ezt a feladatot kapták a Richter Gedeon Nyrt. gyógyszerkutatói, és hozzá egy indoklást: erre a projektre már így is sok időt fordítottak. Magyarán, ha nincs eredmény, akkor vége. A vállalat számára kulcsfontosságú az új molekulák kifejlesztése, a gyár vezérkara úgy érezte, ettől Richter a Richter. Már a gyár privatizációs modellje is az önálló kutatótevékenység megtartását célozta, azért akarták megőrizni a függetlenségüket, mert a többi magyar vállalat példáján látták, egy globális cég leányvállalataként csak részfeladatot kaphatnak.
Holott az 1990-es évekig minden nagy magyar gyár önálló kutatási tevékenységet folytatott.
„Ha a szellemi hozzáadott érték a kulcs Magyarország és a Richter számára, azt nem lehet másként elérni, csak eredeti készítmények szabadalmaztatásához vezető kutatással” – foglalja össze a programot Bogsch Erik, a Richter elnöke, akkori vezérigazgatója. Ám hogy az originális kutatást bírják-e, tudják-e, érdemes-e folytatni, az csak a gyakorlatban dőlhetett el. Nagy volt a tét. Az már a kilencvenes években egyértelművé vált, hogy nem nagy gyárak bedolgozói lesznek, azonban a kétezres évek második évtizedéig kellett várniuk arra, hogy kiderüljön, képesek-e saját maguk új molekulák felfedezésére és a feladat végigvitelére nullától a törzskönyvezésig – úgy, hogy közben ők vonnak be a feladatba másokat.
A cég vezetése számára az első pillanattól egyértelmű volt, hogy segíteni kell a kutatásokat, meg kell teremteni az ehhez szükséges anyagi hátteret és a támogató légkört. A nehéz pillanatokban is tartani a kutatókban a hitet, bátorítani őket, hogy a kudarcoktól ne összetörjenek, hanem tanuljanak belőlük. Csakhogy éppen a siker érdekében a kutatásnál esetenként időhatárt kell szabni, és 2002-ben egy ilyen határponthoz érkeztek: a kutatóknak minél előbb elő kellett állniuk a megoldással, vagy ejteni a projektet és átállni egy másikra. Pedig mennyi fordulaton keresztül jutottak el idáig!
1999-ben a Cavintonnal kapcsolatos kutatások adták az ötletet, hogy fejlesszenek ki egy másik, az idegrendszerre ható gyógyszert, egy kokainfüggőség elleni készítményt. Megkezdődött a molekulavadászat, és a kísérletek során azt tapasztalták, hogy az egerek egészen különlegesen kezdtek viselkedni: nyugodtak, kiegyensúlyozottak lettek. Nem éppen ezt várták, ám nem a cariprazine az egyetlen gyógyszer a világon, amelynek kutatása közben megváltozott a gyógyítási cél: a világhírű potencianövelő kék pirulák is szív- és érrendszeri gyógyszerként indultak. 1999-ben változtattak tehát, Domány György, a Richter akkori laboratóriumvezetője úgy érezte, maga a molekula mutat nekik új irányt: engedjék el a kokainfüggők kezelését, és foglalkozzanak inkább egy skizofrénia elleni gyógyszer és potenciális antidepresszáns kifejlesztésével.
Kapóra jött a kutatás során, hogy a skizofrénia ellen akkor alkalmazott szerek a dopamin-2-receptort támadták. A tudományos közvéleményt viszont egy másik kapcsolódási pont felismerése izgatta: a kutatások középpontjában a dopamin-3-receptor állt. A dopamin – amit hétköznapi nyelven boldogsághormonként említenek – olyan vegyület, amely a testben termelődik az öröm, az élvezetek pillanataiban, és a sejtekhez kapcsolódva serkenti azok működését. Legalábbis az egészséges embereknél. A dopamin a sejt felszínén lévő receptorokhoz kötődik, és a tudósok akkoriban éppen egy ilyen új kapcsolódási pontot fedeztek fel. Azt remélték, ha ezt a pontot, az úgynevezett D3-receptort támadják az új készítménnyel, akkor megnő a sejtek dopaminfelvevő képessége, ezáltal enyhülnek a beteg szorongásos, depressziós tünetei, és jelentősen javulhat az életminősége.
Nagy igény volt egy ilyen készítményre, mert az egyre jobb és hatásosabb gyógyszerek mit sem változtattak azon a tényen, hogy a skizofrének – és más súlyos pszichiátriai betegségben szenvedők – a társadalom és a családjuk számára gyakran továbbra is nagy terhet jelentettek. Ráadásul a betegek nem voltak együttműködők, ami aligha meglepő, ha tudjuk, hogy a korábbi gyógyszerektől a Parkinson-betegségre emlékeztető tüneteik keletkeztek, és csökkent a libidójuk is.
A kutatás éles verseny is, hiszen olyan gyógyszert kerestek, amely egy tömegesen jelentkező problémát orvosol. A skizofrénia csak az Egyesült Államokban mintegy hatmillió beteg érint. A Richterben tudták, a világ legnagyobb gyógyszergyárai ugyanazon dolgoznak, amin ők. Minden azon múlik, melyik gyár áll elő először D3-terápiával.
A Richter kutatócsoportjának ötlete az volt, hogy ne csak a D3-receptorra, hanem a már korábban ismert D2-receptorra is ható szert találjanak. Megint molekulavadászat kezdődött, mintegy kétezer hatóanyagot terveztek meg, majd engedtek el. Sok-sok szakma képviselői dolgoztak együtt: molekulatervezők, vegyészmérnökök, biológusok, analitikusok, orvosok. A legsikeresebb molekula a D3-receptoron keresztül igazán hatásos volt, a folyamat reménytelien indult, ám elbuktak a toxikológiai vizsgálatokon. Nem lehetett belőle gyógyszer, mert hatásos volt ugyan, de több kárt okozott, mint amennyi hasznot hajtott. Ha egy molekula nem lett sikeres, megpróbáltak tanulni a hibából, és másik kémiai anyagot állítottak a startvonalra. 2002-re azonban már annyiszor indultak újra, hogy a gyár menedzsmentje kezdte elveszíteni a türelmét. A Richternél – mint minden innovatív gyárnál – több párhuzamos projekt is fut, és a cégvezetés úgy vélte, vannak ennél reménykeltőbb projektek is, azok megvalósítására kell összpontosítaniuk a forrásokat és az energiát.
Szombathelyi Zsolt, az akkori kutatási igazgató viszont úgy érezte, nagy lehetőséget szalasztanának el, amilyen nem sokszor adódik az életben – Bogsch Erik nem látta még ilyen eltökéltnek. A projekt vezetője, Kiss Béla is úgy érezte akkor, hogy egész életműve forog kockán.
Greiner István, a kutatási igazgató akkori helyettese is a projekt folytatása mellett érvelt, azt mondogatva: ez már nem a nagy felfedezések romantikával teli korszaka, amikor valaki odahajol a kémcső fölé, és hirtelen a homlokára csapva megtalálja a megoldást.
A modern gyógyszerkutatás csapatmunka, hosszú és rutinszerű folyamatok ismételgetése, és messze nem egy molekula körül forog.
Nem lehet már szűzföldeket felfedezni, nincsenek gyors áttörést hozó, nagy ötletek. Itt több száz ember szisztematikus hangyamunkájára van szükség. Tízezer molekulaötlet hal el addig, amíg egyből gyógyszer lesz, és sok kutató úgy megy nyugdíjba, hogy jó munkát végzett, szorgalmasan, kreatívan, de egész életében egyetlen új eredeti készítmény szabadalmán sem szerepel a neve, egyetlen originális gyógyszer kifejlesztése sem kötődik hozzá. Mindannyian ezt szerették volna elkerülni. Persze minél több munkát és időt fordítottak egy-egy kutatásra, annál nehezebben engedték el még a fegyelmezett kutatók is. Ebbe a projektbe pedig sok munkát fektettek. A helyzet drámai volt.
Kiss Béla, a molekuláris farmakológiai osztály akkori vezetője szerint a jó gyógyszerkutató ilyenkor leszegi a fejét, és halad tovább, de mindannyian érezték a feszültséget. Végül kaptak még egy kis időt néhány új molekula hadrendbe állítására. Hét újjal álltak elő, a menedzsment pedig elég ígéretesnek találta ezeket, ezért rábólintott a kutatási program folytatására. Ám most már eredményt kellett produkálniuk. 2002 végén jártak, több mint százan dolgoztak a megoldáson, és éppen Csongor Éva 1503 jelű molekulájának hatását vizsgálták a D3-receptorra, amikor a vegyésznő azt a feladatot kapta, hogy nagyobb mennyiségű anyagot állítson elő. A korábbi 10–20 milligramm helyett 4–5 grammot kellett készíteni, hogy részletesebben vizsgálódhassanak. Csongor Éva mindig izgalmasnak találta ezt a folyamatot, mert olyan, mint egy rejtvény, vagy inkább rejtély. Minden molekula esetében levonják a szükséges következtetéseket. Ez nem jól szívódik fel, annak nem az a hatása, amit szeretnének – ilyenkor módosítanak, új irányt keresnek. Türelem, kudarctűrő képesség és szorgalom kell ehhez – nem egyszerű szakma. A vegyésznő az 1503-as szintetizálása során azt vette észre, hogy az anyag tartalmaz egy kis szennyeződést. Persze nem a saját szemével látta: a kromatográf – a keverékek szétválasztására használt eszköz – jelezte, hogy van ott még valami. Ismét előállította az 1503-at, és megint ott volt. Ugyanaz.
Meg kellett vizsgáltatnia a szennyeződést, mert csak így találhatta ki, hogyan lehet kiküszöbölni. A szerkezetkutató azonosította a fura mellékterméket, és közölte, hogy egy új molekulát találtak. A vegyészmérnök megkérte egy biológus kollégáját: vizsgálja meg a hatását, úgy mintha nem egy kis melléktermék lenne, hanem egy ígéretes gyógyszerfejlesztési molekula. Azután csengett a telefon, és a biológus azt mondta: „Hohó, itt van valami.” A szennyeződésnek célzottabb és erősebb volt a hatása, mint magának az 1503-nak.
Persze nem a kis szennyeződés lett azután a cariprazine, az amerikai piacot meghódító új hatóanyag, ahhoz még sok fejlődésen kellett keresztülmennie, de hatására a kutatóknak meg kellett változtatniuk korábbi elképzeléseiket. Csongor Évának és a több száz fős csapatnak szakmai oldalról ez volt a nagy pillanat. Csakhogy ekkor fogalmuk sem volt erről. 2002 decembere után, még 13 évet kellett várni, hogy kiderüljön: igen, tényleg ez volt az a pillanat.
A modern gyógyszerkutatás nagyon eltér az alapító Richter Gedeon koráétól, akkor a felfedezés és a siker gyakran egymáshoz időben is közel állt. Az egyik évben a világ egy távoli pontján lejegyeztek valamit, a következő évben már Pesten is előállították. Nem tudták, mi hat, nem tudták, hogyan, de ez nem volt akadálya a gyártásnak. A modern gyógyszeriparban évtizedeket kell várni, míg az FDA, az amerikai gyógyszerügyi hatóság elég biztonságosnak találja és engedélyezi a gyógyszerként való felhasználást. Nem véletlen, hogy még a Cavintont, az utolsó nemzetközi sikert arató eredeti készítményüket sem tudták bevinni az amerikai piacra. Most viszont erre készültek. Anyagi szempontból is óriási ugrás volt ez, hiszen a Richter a szocializmus évtizedeiben főként nyugati gyógyszerek másoltaiból élt. A gyógyszeriparban azonban a nagy üzletet az eredeti felfedezések jelentik, amelyek azután húsz éven keresztül szabadalmi védettséget élveznek.
De most még csak annál a pillanatnál tartunk, amikor Csongor Éva a korábbi szennyezés vizsgálatairól készült eredményt megmutatta társainak. Lelkesedtek, mert érezték, hogy fordulat történt. Újult erővel láttak munkához, így jutottak el a 3543 jelű molekuláig.
2003 augusztusában aztán megtörtént a szabadalmi bejegyzés, a 3543-as szám ekkor új elnevezést kapott. Nem a feltalálók adják a nevet, mint a csillagászok az új bolygókét vagy a fizikusok az új elemekét. Itt betűkből és számokból álló kód születik: az RG betűpár a gyárra utalnak, a H a humán felhasználásra, a hozzájuk csatlakozó számot pedig véletlenszám-generátorral állítják elő. Az RGH188 nem túl jó hangzású név, azonban a kutatók füleinek a legszebb zene volt akkor. Csongor Éva neve is rákerült a szabadalmi iratra, csak éppen azt nem tudta senki, hogy a Richter által akkoriban bejelentett sok-sok szabadalom közül valamelyikből lesz-e gyógyszer.
Bogsch Erik vezérigazgató tisztában volt azzal, ha sikerrel járnak a kutatás során, a Richter akkor sem képes egyedül végigvinni a folyamatot. Egy új eredeti készítmény törzskönyvezése minimum 400 millió dollárba kerül. Ez meghaladta a cég lehetőségeit. Egyedül nem tudták volna 26 ország 1200 kórházában különböző bőrszínű, genetikai állományú embereken kipróbálni, valóban hatásos-e. Gondolniuk kellett a patrióta gazdaságpolitikára is.
Ha az amerikai piacra akarsz betörni, válassz hozzá amerikai partnert.
2004-ben ezért a vegyület licencjogait eladták az Egyesült Államok, valamint Kanada területére a Forest Laboratories vállalatnak (azóta a céget felvásárolta az Allergan, majd az AbbVie), és utána közösen folytatták a fejlesztést, osztozva a kockázaton és a költségeken. Ázsiában a Mitsubishi gyógyszercéggel kötöttek hasonló együttműködési megállapodást. Az amerikai partnerrel az volt a cél, hogy végigvigyék a fejlesztést a törzskönyvezésig, és a magyar cég egyes jelentősebb eredményeknél mérföldkőbevételt, majd pedig az eladások után royaltyt (jogdíjat) kapjon. Szerettek volna a világ azon gyógyszercégei közé tartozni, amelyek nem az Egyesült Államoknak fizetnek, hanem onnan kapnak jogdíjat.
„Néhány tégla még került a hátizsákba” – mesél a folyamatról Greiner István, a Richter jelenlegi kutatási igazgatója. Hiszen ha minden rendben megy, még akkor is ott volt a kockázat, hogy a versenytársak gyorsabbak a Richternél. Főként más európai gyártókkal folyt a versenyfutás. A D3-receptor felfedezése nemcsak a Richter kutatóit tartotta izgalomban már évek óta, de a jóval nagyobb gyárak gyógyszerfejlesztőit is. Vajon hol tartanak a riválisok? A kutatás a legnagyobb titokban zajlik, ám a nemzetközi konferenciák szüneteiben elejtett félmondatokból, kávézás közbeni arckifejezésekből, kézmozdulatokból azt olvasták ki, hogy a versenytársak is megküzdenek a saját molekuláikkal. Azután meg azt, hogy sorban engedik el őket. A konkurens cégek ígéretes projektjei elbuktak, de az RGH188 továbbra is vette az akadályokat.
2004 késő őszén az első klinikai vizsgálatok is megkezdődtek, ekkor már Németh György orvostudományi igazgató fogta össze a szálakat – ebben a szakaszban az orvosok kerülnek kulcsszerepbe. A világ számtalan pontján kaptak a betegek cariprazine-t vizsgálati készítményként. Éveken keresztül adták a placebót és a valódi szert, majd az új molekulát és az addigi leghatékonyabbnak tartott készítményt. Mérték a hatást, és amikor végre benyújthatták a forgalomba hozatali kérelmet, az 1,2 millió (!) oldalnyi anyagot tartalmazott.
Csongor Éva és kutatótársai már évek óta egészen más területen dolgoztak, lassan a reménykedésbe is belefáradtak, hogy a szabadalmukból lesz valami. A csapat éppen Herceghalmon volt egy gyógyszerkémiai szimpóziumon, ahol a Richter 40–50 kutatója mellett a többi magyar gyógyszergyár is képviseltette magát. 2015. szeptember 17-ét írtak, már túl voltak az aznapi programon, vacsora után a társalgóban beszélgettek, amikor Greiner István telefonjára megérkezett az üzenet.
Olyan mondat, amilyen addig még sosem: a cariprazine-t törzskönyvezte a világ legszigorúbb gyógyszerhatósága. Az amerikai.
Tizennyolc évvel voltak az ötlet felvetődése után, és tizenkét évvel azt követően, hogy Csongor Éva megvizsgáltatta a biológussal azt az apró kis szennyeződést. A vegyésznő is arra gondolt, amire a többiek: el lehet ezt hinni? Egy üzenet elég bizonyíték? Hiszen 2013 novemberében egyszer már majdnem eljutottak eddig, de akkor kedvezőtlen választ kaptak, és új erőt kellett meríteniük, hogy ismét nekifussanak a folyamatnak. Greiner István kutatási igazgatón azonban nem látszott semmilyen kétely, ölelgetni kezdte az embereket, sorban kezet fogtak, gratuláltak egymásnak, és kibontották az első üveg pezsgőt. Csongor Éva még akkor is úgy érezte magát – és nem egyedül –, mint az olimpikon, akinek már a nyakába akasztották az aranyérmet, látja, a kezébe fogja, de nem tudja elhinni.
Az Egyesült Államokban a cariprazine 2015-ben kapott forgalomba hozatali engedélyt, skizofrénia és bipoláris betegséghez társuló́ mániás vagy kevert epizódok kezelésére, 2019-ben pedig bipoláris depresszióra is. Európában 2017 óta mind a 28 uniós tagállamra érvényes forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik skizofrénia kezelésére. Azóta a termék sok további törzskönyvet kapott, és piacra kerülhetett mind az öt földrészen, A cariprazine 2019-ben a leggyorsabban növekvő forgalmú orális antipszichotikum lett az Egyesült Államokban, és bekerült a világ kétszáz, majd 2020-ban a száz legkeresettebb gyógyszere közé. Több mint kétmillió receptre 320 ezernél is több beteg kaphatta meg. 2019 végén 858 millió dollár nettó árbevételt hozott, és a Richter 164 millió dollár royaltyban részesült csak az Egyesült Államokból. 2020 közepére pedig, amikor már 49 országban rendelkezett forgalomba hozatali engedéllyel, a cariprazine a hazai és a közép-európai gyógyszerek közül először érte el az úgynevezett blockbuster státuszt, azaz 12 hónap alatt több mint egymilliárd dollár forgalmat tudott felmutatni.
Nyitókép: a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár 1930-ban (fotó: Fortepan/MZSL/Ofner Károly)
